Aurich Lawson
En 1972, Janet Rowley était assise à sa table de salle à manger, découpant de minuscules chromosomes à partir de photographies qu’elle avait prises dans son laboratoire. Un par un, elle a extrait les petites figures que ses enfants appelaient en plaisantant des poupées en papier. Elle les a ensuite soigneusement disposées en 23 paires correspondantes—et a averti ses enfants de ne pas éternuer.
Cette médecin-chercheuse venait de maîtriser une nouvelle technique de coloration des chromosomes lors d’un congé sabbatique d’un an à Oxford. Cependant, c’est à la table de sa salle à manger à Chicago qu’elle a fait la découverte qui allait dramatiquement changer le cours de la recherche sur le cancer.
En examinant les chromosomes d’un patient atteint de leucémie myéloïde aiguë (LMA), elle s’est rendu compte que des segments des chromosomes 8 et 21 s’étaient détachés et avaient échangé leur place—un échange génétique appelé translocation. Elle a ensuite observé les chromosomes d’autres patients atteints de LMA et a constaté le même échange : la translocation 8;21.
Plus tard cette même année, elle a remarqué une autre translocation, cette fois chez des patients atteints d’un autre type de cancer du sang, appelé leucémie myélogène chronique (LMC). Les patients atteints de LMC étaient connus pour avoir une anomalie déroutante sur le chromosome 22, qui paraissait plus court que la normale. Cette anomalie a été appelée le chromosome de Philadelphie, en raison de sa découverte par deux chercheurs à Philadelphie en 1959. Mais ce n’est qu’après que Rowley a scruté sa table de salle à manger méticuleusement dressée qu’il est devenu clair pourquoi le chromosome 22 était plus court : un morceau s’était détaché et avait échangé sa place avec une petite section du chromosome 9, créant une translocation 9;22.
Rowley avait les premières preuves que les anomalies génétiques étaient la cause du cancer. Elle a publié ses découvertes en 1973, la translocation LMC étant publiée dans une étude en auteur unique dans Nature. Dans les années qui ont suivi, elle a fortement plaidé pour l’idée que ces anomalies étaient significatives pour le cancer. Mais elle a été initialement accueillie avec scepticisme. À l’époque, de nombreux chercheurs considéraient les anomalies chromosomiques comme une conséquence du cancer, et non l’inverse. Les résultats de Rowley ont été rejetés par le prestigieux New England Journal of Medicine. “J’ai obtenu une sorte de tolérance amusée au début,” a-t-elle déclaré avant son décès en 2013.
La naissance des traitements ciblés
Toutefois, les preuves s’accumulaient rapidement. En 1977, Rowley et deux de ses collègues de l’Université de Chicago ont identifié une autre translocation chromosomique—15;17—qui cause une forme rare de cancer du sang appelée leucémie promyélocytaire aiguë. En 1990, plus de 70 translocations avaient été identifiées dans divers cancers.
L’importance de ces découvertes a été reconnue rapidement. Après la découverte de la translocation 9;22 dans la LMC par Rowley, les chercheurs ont compris que cet échange génétique créait une fusion de deux gènes. Une partie du gène ABL, normalement trouvé sur le chromosome 9, se fixe au gène BCR sur le chromosome 22, créant ainsi le gène de fusion BCR::ABL sur le chromosome 22. Cette fusion génétique code pour une protéine de signalisation—une tyrosine kinase—qui est constamment active. Par conséquent, elle déclenche en permanence des voies de signalisation qui conduisent à une croissance incontrôlée des globules blancs.
Au milieu des années 1990, les chercheurs avaient développé un médicament bloquant la protéine BCR-ABL, un inhibiteur de tyrosine kinase (IBK) appelé imatinib. Pour les patients dans la phase chronique de la LMC—environ 90 % des patients atteints de LMC—l’imatinib a porté le taux de survie à 10 ans de moins de 50 % à un peu plus de 80 %. L’imatinib (commercialisé sous les noms Gleevec ou Glivec) a été approuvé par la Food and Drug Administration en 2001, marquant la première approbation d’une thérapie anticancéreuse ciblant une altération génétique connue.
Avec le succès de l’imatinib, les thérapies ciblées contre le cancer—également connues sous le nom de médecine de précision—ont prospéré. Au début des années 2000, un intérêt généralisé a émergé parmi les chercheurs pour identifier précisément les bases génétiques du cancer. En même temps, le développement révolutionnaire du séquençage génétique de nouvelle génération a agi comme un carburant pour l’essor de ce domaine. Cette technologie a facilité l’identification des mutations et des anomalies génétiques responsables des cancers. Le séquençage est désormais considéré comme un soin standard dans le diagnostic, le traitement et la gestion de nombreux cancers.
Le développement de thérapies anticancéreuses ciblant des gènes a explosé. Les classes d’IBK, comme l’imatinib, ont particulièrement évolué rapidement. Il existe désormais plus de 50 IBK approuvés par la FDA, ciblant une grande variété de cancers. Par exemple, les IBK lapatinib, neratinib, tucatinib et pyrotinib ciblent le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2), qui prolifère dans certains cancers du sein et de l’estomac. L’IBK ruxolitinib cible la Janus kinase 2, souvent mutée dans le rare cancer du sang myélofibrose et dans le cancer du sang à croissance lente, la polycythémie vera. Les patients atteints de LMC, quant à eux, ont désormais cinq thérapies IBK parmi lesquelles choisir.
Dans ma carrière, j’ai souvent réfléchi à l’impact colossal de ces découvertes sur le traitement du cancer. La recherche sur les thérapies ciblées continue d’évoluer, et il est fascinant de voir comment ces avancées changent le paysage médical. Chaque nouveau traitement approuvé représente l’espoir pour des milliers de patients, et il me semble essentiel de sensibiliser davantage le public aux bénéfices de la recherche génétique dans le domaine de l’oncologie.
