Pour les patients atteints de maladies inflammatoires de l’intestin, les antibiotiques peuvent s’avérer être un véritable terrain glissant. Les médicaments à large spectre prescrits pour les poussées intestinales ont tendance à éliminer à la fois les microbes bénéfiques et les nuisibles, aggravant parfois les symptômes à long terme. Lors de la lutte contre l’inflammation intestinale, il n’est pas toujours judicieux d’opter pour des méthodes radicales.
Une équipe de chercheurs du Laboratoire d’informatique et d’intelligence artificielle du MIT (CSAIL) et de l’Université McMaster a identifié un nouveau composé qui adopte une approche plus ciblée. Dénommé enterololin, ce molécule inhibe un groupe de bactéries liées aux poussées de la maladie de Crohn tout en préservant l’essentiel du microbiome. Grâce à un modèle d’IA générative, l’équipe a cartographié le fonctionnement de ce composé, un processus qui, en temps normal, aurait nécessité des années mais a été réduit ici à quelques mois.
« Cette découverte met en lumière un défi majeur dans le développement des antibiotiques », explique Jon Stokes, auteur principal d’une étude récente sur le sujet, professeur assistant en biochimie et sciences biomédicales à McMaster, et chercheur associé à la Clinique Abdul Latif Jameel pour l’apprentissage machine en santé du MIT. « Le réel problème n’est pas de trouver des molécules capables de tuer des bactéries dans un tube à essai – nous savons le faire depuis longtemps. Un des principaux défis réside dans la compréhension de ce que ces molécules font réellement à l’intérieur des bactéries. Sans cette compréhension détaillée, nous ne pouvons pas transformer ces antibiotiques en thérapies sûres et efficaces pour les patients. »
Enterololin représente un pas vers des antibiotiques de précision : des traitements spécifiquement conçus pour éliminer uniquement les bactéries problématiques. Dans des modèles murins de l’inflammation similaire à celle de la maladie de Crohn, le médicament visait Escherichia coli, une bactérie vivant dans l’intestin qui peut aggraver les poussées, tout en préservant la plupart des autres habitants microbiens. Les souris traitées avec enterololin ont montré une récupération plus rapide et ont conservé un microbiome plus sain que celles ayant reçu de la vancomycine, un antibiotique courant.
Déterminer le mécanisme d’action d’un médicament, soit la cible moléculaire avec laquelle il interagit dans les cellules bactériennes, nécessite généralement des années d’expérimentations minutieuses. Le laboratoire de Stokes a découvert enterololin grâce à une méthode de criblage à haut débit, mais le maintien du processus de détermination de sa cible aurait souvent constitué un goulot d’étranglement. Ici, l’équipe a eu recours à DiffDock, un modèle d’IA générative développé au CSAIL par Gabriele Corso, doctorant au MIT, et par la professeure Regina Barzilay.
DiffDock a été conçu pour prédire comment de petites molécules s’insèrent dans les sites de liaison des protéines, un problème complexe en biologie structurelle. Les algorithmes traditionnels recherchent parmi les orientations possibles en utilisant des règles de scoring, ce qui produit souvent des résultats imprécis. DiffDock considère plutôt le docking comme un problème de raisonnement probabiliste : un modèle de diffusion affine itérativement les suppositions jusqu’à aboutir au mode de liaison le plus probable.
« En quelques minutes, le modèle a prédit qu’enterololin se lie à un complexe protéique appelé LolCDE, essentiel au transport des lipoprotéines dans certaines bactéries », précise Barzilay, qui co-dirige également la Clinique Jameel. « C’était une piste concrète – une qui pourrait guider les expériences, plutôt que de les remplacer. »
Le groupe de Stokes a ensuite soumis cette prédiction à une série de tests en laboratoire pour confirmer ses résultats. Utilisant les prévisions de DiffDock comme un GPS expérimental, ils ont d’abord fait évoluer des mutants d’E. coli résistants à enterololin, permettant de vérifier que les changements dans l’ADN du mutant correspondait à l’endroit où DiffDock avait prédit la liaison. Ils ont aussi utilisé le séquençage d’ARN pour analyser quels gènes bactériens étaient activés ou désactivés en présence du médicament, ainsi que CRISPR pour réduire de manière ciblée l’expression de la cible supposée. Toutes ces expériences ont révélé des perturbations dans les voies liées au transport des lipoprotéines, corroborant les prédictions de DiffDock.
« Quand vous constatez que le modèle computationnel et les données de laboratoire pointent vers le même mécanisme, c’est là que vous commencez à croire que vous avez compris quelque chose », conclut Stokes.
Pour Barzilay, ce projet souligne une évolution dans l’utilisation de l’IA en sciences de la vie. « Une grande partie de l’utilisation de l’IA dans la découverte de médicaments a consisté à scruter l’espace chimique et à identifier de nouvelles molécules potentiellement actives », indique-t-elle. « Ce que nous montrons ici, c’est que l’IA peut également fournir des explications mécanistiques, qui sont essentielles pour faire progresser une molécule dans le pipeline de développement. »
Cette distinction est cruciale, car les études sur le mécanisme d’action constituent souvent un obstacle majeur dans le développement de médicaments. Les approches classiques peuvent nécessiter de 18 mois à deux ans, voire plus, et coûter des millions de dollars. Dans ce cas, l’équipe MIT–McMaster a réduit le calendrier à environ six mois, pour une fraction du coût.
Bien qu’enterololin soit encore à un stade précoce de développement, des traductions sont déjà en cours. La société spin-off de Stokes, Stoked Bio, a acquis le droit d’utilisation du composé et travaille à son optimisation pour un usage humain potentiel. Des travaux préliminaires explorent également des dérivés de la molécule face à d’autres pathogènes résistants, comme Klebsiella pneumoniae. Si tout se passe bien, des essais cliniques pourraient commencer dans les prochaines années.
Les chercheurs évoquent aussi des implications plus large. Les antibiotiques à spectre étroit sont longtemps recherchés afin de traiter les infections sans endommager le microbiome, mais leur découverte et validation ont toujours été un défi. Des outils d’IA tels que DiffDock pourraient simplifier ce processus, permettant rapidement le développement d’une nouvelle génération d’antimicrobiens ciblés.
Pour les patients souffrant de la maladie de Crohn et d’autres affections inflammatoires intestinales, un médicament capable de réduire les symptômes sans perturber le microbiome pourrait représenter une amélioration significative de leur qualité de vie. À plus grande échelle, les antibiotiques de précision pourraient contribuer à lutter contre la menace grandissante de la résistance antimicrobienne.
« Ce qui m’enthousiasme, c’est non seulement ce composé, mais aussi l’idée que nous pouvons commencer à envisager l’élucidation des mécanismes d’action comme un processus que nous pourrions réaliser plus rapidement, grâce à la bonne combinaison d’IA, d’intuition humaine et d’expériences en laboratoire », conclut Stokes. « Cela pourrait changer notre approche de la découverte de médicaments pour de nombreuses maladies, pas seulement celle de Crohn. »
Points à retenir
- Le développement d’antibiotiques ciblés représente une avancée pour éviter les effets néfastes sur le microbiome intestinal.
- DiffDock permet de modéliser les interactions moléculaires de manière efficace, accélérant ainsi la recherche en pharmacologie.
- Une approche intégrant l’IA et la recherche en laboratoire pourrait révolutionner la découverte de médicaments en rapport avec diverses maladies.
Le chemin parcouru dans la recherche sur l’enterololin illustre comment l’innovation technologique peut transformer le paysage médical. Cette approche ouvre un débat essentiel sur la viabilité des traitements antibiotique de précision dans un contexte de résistance croissante. Comment ces découvertes pourraient-elles façonner l’avenir de la santé humaine et de la médecine préventive ?