Il vous est sûrement déjà arrivé de vous couper accidentellement avec un morceau de verre brisé ou un papier, et vous avez peut-être remarqué que l’arrêt du saignement peut s’avérer difficile.
Les scientifiques s’interrogent depuis longtemps sur le mécanisme qui déclenche la cascade d’événements conduisant à la coagulation du sang, un processus qui peut avoir des conséquences vitales. Une coagulation insuffisante peut entraîner une hémorragie, alors qu’une coagulation excessive peut provoquer une crise cardiaque ou un AVC.
Des structures 3D détaillées des protéines de coagulation sanguine, révélées grâce à la microscopie électronique cryogénique (Cryo-EM), ont permis de résoudre une énigme qui préoccupait les chimistes biologiques depuis plus de 30 ans.
La Cryo-EM est une méthode de recherche où les échantillons biologiques sont piégés dans une couche de glace non cristalline puis analysés avec des microscopes électroniques de haute puissance.
Le Life Sciences Institute de l’Université du Michigan, soutenu par l’Initiative en biosciences de l’Université du Michigan et la Fondation Arnold et Mabel Beckman, a mis en place une installation de Cryo-EM de pointe qui a permis cette recherche.
James Morrissey, professeur de biochimie à l’Université du Michigan, étudie depuis les années 1980 les différentes protéines impliquées dans la coagulation. Pour examiner leur structure, il a collaboré avec Melanie Ohi, experte en Cryo-EM et professeure de biologie cellulaire et développementale à l’Université du Michigan.
La majorité des protéines de coagulation sont des protéines solubles qui circulent dans le sang, et il existe une protéine manquante qui se trouve à la surface des cellules, en dehors de la circulation sanguine.
James Morrissey, Ph.D., professeur de biochimie, U-M Medical School
Le processus normal de coagulation implique une enzyme composée de deux sous-unités, le facteur tissulaire et le facteur VIIa. Lorsque cette combinaison s’active sur la surface d’une cellule, elle déclenche la cascade de coagulation. La membrane cellulaire joue un rôle clé dans le déclenchement de ce processus.
« Une cellule au repos, en bonne santé, ne va pas se lier à ces protéines de coagulation », explique-t-il. Cependant, une blessure provoque un retournement des phospholipides de la bicouche lipidique qui compose la membrane cellulaire, permettant aux protéines de coagulation de s’y fixer.
Dans le cas d’une petite coupure qui saigne abondamment, « il se pourrait que si vous n’endommagez pas suffisamment de cellules et que vous n’exposez pas assez de ces phospholipides à la surface, la coagulation soit ralentie », observe Morrissey.
Cette étude a été particulièrement complexe, c’est pourquoi Morrissey et ses collègues ont utilisé la Cryo-EM pour déterminer les structures 3D, leur permettant de construire un modèle atomique des interactions entre les protéines liées à un nanodisque lipidique.
Ils ont découvert que le complexe facteur tissulaire/facteur VIIa se lie à une deuxième protéine de la cascade de coagulation, appelée facteur X, en déplaçant un petit site sur le facteur tissulaire, modifiant ainsi sa structure pour que le facteur X puisse s’y accrocher, comme deux pièces de puzzle qui s’emboîtent.
« C’était fascinant de déterminer une structure qui aide à résoudre le mystère de longue date concernant l’activation de la cascade de coagulation sanguine par le facteur tissulaire, uniquement en présence de lipides spécifiques à la surface d’une cellule. Mon travail met en lumière deux force du cadre de recherche à l’Université du Michigan : la facilité d’établir des collaborations interdisciplinaires fructueuses et l’accès à l’un des meilleurs établissements de microscopie électronique cryogénique au monde. Travailler dans ce type d’environnement rend passionnante la résolution de questions structurales complexes », précise Ohi.
Les résultats sont publiés dans un numéro récent du journal de la Société Américaine d’Hématologie, Blood.
Ces découvertes contribuent à expliquer « ce que l’on savait déjà : cette partie du facteur tissulaire était essentielle pour reconnaître le substrat et permettre la réaction. Mais personne n’avait découvert comment les protéines s’imbriquaient réellement », conclut Morrissey.
Les médicaments anticoagulants comme la warfarine, prescrits pour traiter des troubles de coagulation, agissent en diminuant l’interaction de ces protéines avec la membrane cellulaire, mais leur fonctionnement n’était pas complètement compris. Ce travail de recherche fondamentale fournit enfin des éclaircissements sur le mécanisme en jeu.
Source :
Michigan Medicine – University of Michigan
Référence de l’étude :
Sedzro, J. C., et al. (2025). Cryo-EM structure of the tissue factor/factor VIIa complex with a factor X mimetic reveals a novel allosteric mechanism. Blood Journal. doi.org/10.1182/blood.2025029430
Notre Opinion Tech
Il est intéressant de constater comment les avancées technologiques, telles que la microscopie électronique cryogénique, ouvrent de nouvelles perspectives dans notre compréhension des mécanismes biologiques complexes. En tant que professionnels de la santé et chercheurs, il est essentiel de capitaliser sur ces avancées pour développer des traitements plus efficaces et personnalisés. La recherche interdisciplinaire, comme celle menée à l’Université du Michigan, illustre bien qu’unir nos forces peut permettre de résoudre des défis longtemps considérés comme insurmontables.
Bon à savoir : La connaissance en sciences biomédicales est en constante évolution, et des technologies innovantes continuent à transformer notre compréhension des maladies et des traitements, ouvrant ainsi la voie à une santé plus éclairée.