Une nouvelle méthode géométrique en apprentissage automatique booste le développement de médicaments de précision

Les protéines occupent une place essentielle dans presque tous les processus biologiques, mais la prédiction de leurs interactions complexes ainsi que la conception de protéines aux nouvelles fonctions représentent un défi considérable. Dans une étude récente publiée dans Nature, les chercheurs de l’EPFL à Lausanne, ainsi que Michael Bronstein, professeur à l’Université d’Oxford et directeur d’AITHYRA, un nouvel institut pour l’intelligence artificielle biomédicale de l’Académie autrichienne des sciences (OeAW) à Vienne, ont utilisé des techniques d’IA pour prédire de manière computationnelle les “néo-surfaces” des protéines après la liaison de petites molécules médicamenteuses et concevoir des protéines artificielles capables de s’attacher à ces nouvelles surfaces. Les résultats computationnels ont été confirmés expérimentalement in vitro. Cette nouvelle méthode pourrait accélérer le développement de futurs médicaments de précision.

Les protéines forment la base de toute vie que nous connaissons actuellement. Avec leur diversité presque illimitée, elles peuvent remplir une large gamme de fonctions biologiques, allant du transport d’oxygène aux cellules et de la communication chimique à la défense de l’organisme contre les agents pathogènes. De plus, la plupart des réactions biochimiques ne peuvent se produire que grâce à des enzymes, une catégorie spéciale de catalyseurs protéiques.

La surface moléculaire des protéines est la clé de leur fonction, permettant de se lier à de petites molécules ou à d’autres protéines, ou d’initier des réactions chimiques. Tout comme une clé ne s’adapte qu’à une seule serrure, et l’active, les protéines interagissent souvent exclusivement avec une structure moléculaire précise qui correspond parfaitement à leur surface.

Ce principe est exploité dans le développement de médicaments : des molécules médicamenteuses sont conçues pour se lier à des protéines spécifiques, modifiant ainsi leur surface et, par conséquent, leur comportement. La “néo-surface” nouvellement créée peut alors établir de nouvelles interactions avec d’autres protéines. Les molécules conçues pour réunir différentes protéines, qui autrement n’interagiraient pas, sont appelées “ciment moléculaire” et présentent un potentiel prometteur pour traiter des maladies en inactivant ou dégradant des protéines responsables de maladies.

De nouvelles protéines avec une empreinte moléculaire

Une collaboration de longue durée entre Michael Bronstein, directeur scientifique d’AITHYRA à l’OeAW et l’équipe de Bruno Correia au laboratoire d’immuno-ingénierie et de design de protéines de l’EPFL a été pionnière dans l’utilisation d’une architecture de deep learning géométrique appelée “Molecular Surface Interaction Fingerprinting” (MaSIF) pour concevoir de nouvelles protéines² présentant les propriétés souhaitées de surface moléculaire.

Dans une étude récente³ publiée cette semaine dans Nature, l’équipe a appliqué MaSIF à des protéines liées à des molécules médicamenteuses, montrant ainsi son utilité pour concevoir des protéines qui interagissent avec ces néo-surfaces.

“L’un des défis majeurs des approches basées sur l’apprentissage automatique est leur capacité de généralisation, c’est-à-dire à quel point la méthode fonctionne sur des données jamais vues auparavant”, explique Michael Bronstein. “Un des résultats surprenants et satisfaisants de notre étude est qu’un réseau neuronal entraîné sur les interactions naturelles entre protéines se généralise très bien aux néo-surfaces protein-ligand non observées auparavant. Il semble que les descripteurs géométriques des surfaces moléculaires extraits par notre méthode forment une sorte de ‘langage universel’ pour les interactions protéiques.”

“La nouvelle approche nous permet de concevoir des interactions protéiques modulables”, déclare Bruno Correia. “Nous pouvons créer de nouveaux liens protéiques qui n’interagissent avec les protéines cibles qu’en présence d’une petite molécule. Cela ouvre de nouvelles perspectives pour le dosage précis et le contrôle des médicaments biologiques, comme ceux utilisés dans les thérapies immunologiques oncologiques.”

Les expériences valident les résultats virtuels

Les chercheurs ont validé expérimentalement leurs nouveaux liants protéiques contre trois complexes protéiques liés à des médicaments contenant l’hormone progestérone, le médicament pour la leucémie approuvé par la FDA, Venetoclax, et l’antibiotique naturel Actinonin. Les liants protéiques conçus à l’aide de MaSIF ont réussi à reconnaître chacun des complexes médicament-protéine avec une haute affinité. L’équipe explique que cela a été possible notamment parce que MaSIF est basé sur des caractéristiques de surface générales applicables tant aux protéines qu’aux petites molécules, permettant ainsi de cartographier les caractéristiques des petites molécules sur le même espace de descripteur que celui sur lequel MaSIF a été entraîné pour les protéines.

“MaSIF a un nombre relativement restreint de paramètres – environ 70 000 contre des milliards pour de grands systèmes de deep learning comme ChatGPT”, explique le doctorant et co-auteur Arne Schneuing, “C’est possible grâce à l’utilisation uniquement des caractéristiques de surface clés, ce qui procure un niveau élevé d’abstraction. En d’autres termes, nous ne donnons pas au système l’ensemble du tableau ; seulement la partie que nous considérons comme importante pour résoudre le problème.”

Le co-premier auteur Anthony Marchand est enthousiaste quant aux perspectives offertes par cette nouvelle approche. “Notre idée était de concevoir une interaction où une petite molécule provoque la réunion de deux protéines. Certaines approches se sont concentrées sur la recherche de telles petites molécules, mais nous souhaitions concevoir une protéine nouvelle qui serait liée à un complexe protéine-médicament défini.” Il croit que “de telles interactions protéiques chimiquement induites conçues auront le potentiel d’élargir le répertoire de détection et l’assemblage de nouvelles voies synthétiques dans des cellules ingénierées pour des thérapies innovantes basées sur des médicaments.”

Bibliographie Citée :
1 : P. Gainza et al., Deciphering interaction fingerprints from protein molecular surfaces using geometric deep learning, Nature Methods (2020)
2 : P. Gainza et al., De novo design of protein interactions with learned surface fingerprints, Nature (2023)
3 : A. Marchand et al., Targeting protein-ligand neosurfaces with a generalizable deep learning tool, Nature (2024)

L’étude “Targeting protein-ligand neosurfaces using a generalizable deep learning approach” a été publiée dans Nature le 15 janvier 2025. Découvrez l’article ici.

Auteurs : Anthony Marchand, Stephen Buckley, Arne Schneuing, Martin Pacesa, Pablo Gainza, Evgenia Elizarova, Rebecca M. Neeser, Pao-Wan Lee, Luc Reymond, Maddalena Elia, Leo Scheller, Sandrine Georgeon, Joseph Schmidt, Philippe Schwaller, Sebastian J. Maerkl, Michael Bronstein & Bruno E. Correia

Financement : Ce travail a été soutenu par la Fondation suisse pour la science, le Centre national de compétence en recherche en ingénierie des systèmes moléculaires, le Centre national de compétence en recherche en catalyse, une bourse de recherche de classe mondiale de l’EPSRC Turing AI, Microsoft Research AI4Science, VantAI, Huawei Technologies Düsseldorf, Reprodivac, les boursiers Marie Sklodowska-Curie H2020 de l’EPFL et la “Peter und Traudl Engelhorn Stiftung”.