Cancer : découverte du « frein » qui pousse les lymphocytes T à l’épuisement !

Un groupe de chercheurs du St. Jude Children’s Research Hospital a découvert une protéine capable de diminuer progressivement l’une des défenses les plus performantes de notre corps contre les cellules tumorales et les infections. Il s’agit de la protéine ZMYND8, qui agit au niveau des lymphocytes T CD8+. Lorsque ces derniers rencontrent la même cible pendant des semaines, voire des mois, comme dans le cas des cancers ou des infections chroniques, leur capacité à proliférer diminue, ce qui les rend plus difficiles à réactiver. Ce phénomène est connu sous le nom d’ épuisement. L’étude, publiée le 23 septembre dans Nature, propose une voie pour contrer cet épuisement, du moins dans les conditions analysées jusqu’à présent.

Les chercheurs ont analysé des dizaines de facteurs épigénétiques — protéines qui régulent l’activité des gènes — en réalisant des screenings CRISPR in vivo et en examinant cellule par cellule. En éliminant ZMYND8 des lymphocytes, une tendance à atteindre un état d’épuisement terminal a été réduite, tandis qu’une plus grande quantité de cellules avec des caractéristiques « effectrices », prêtes à attaquer, a été observée. Comment une seule protéine peut-elle engendrer un changement aussi significatif ?

Voici l’élément clé. La stimulation continue des récepteurs des lymphocytes T augmente ZMYND8, un « lecteur » de la chromatine, le matériel qui organise l’ADN : cette protéine capte des signaux qui déterminent l’activité des gènes. ZMYND8 se fixe à des régions qui régulent Il2ra, le gène source de CD25, la chaîne alpha du récepteur à haute affinité pour l’interleukine-2 (IL-2). À cet endroit, elle interagit avec p300, une protéine qui facilite l’activation des gènes. En conséquence, le signal IL-2–STAT5, essentiel pour la prolifération et la fonction des lymphocytes, est affaibli. Pour illustrer, c’est comme si un tableau de bord recevait de moins en moins de courant sur la ligne qui aide ces cellules à se multiplier. Lorsque ZMYND8 est supprimée, les niveaux de CD25 et le signal STAT5 augmentent, tandis que les traits d’épuisement terminal s’estompent.

Ce changement ne s’est pas limité à l’analyse des gènes. Chez des souris infectées chroniquement par LCMV, les lymphocytes dépourvus de ZMYND8 ont montré une meilleure activité antivirale, bien que cela ait entraîné une réduction modeste de la charge virale ; cet effet était plus prononcé en ajoutant de l’IL-2. Dans des modèles murins de mélanome B16, le transfert de cellules modifiées a ralenti la croissance tumorale et prolongé la survie. L’association avec l’IL-2 ou avec le blocage de PD-L1 — un signal qui inhibe la réponse immunitaire — a encore amélioré le contrôle tumoral par rapport à des traitements isolés.

Et que se passe-t-il chez l’homme ? Des lymphocytes T CD8+ humains cultivés en laboratoire ont montré des résultats cohérents : sous stimulation chronique, ZMYND8 augmente, et lorsque cette protéine est éliminée, le circuit IL-2–STAT5 se renforce. Les données concernant des patients atteints de mélanome ou de VIH indiquent qu’une activité accrue de la protéine est associée à des profils d’épuisement. Cela dit, ce n’est pas encore une preuve d’efficacité clinique : ces observations ne montrent pas que cibler ZMYND8 pourrait guérir les individus.

Pour être clair, il n’existe pas actuellement de thérapie anti-ZMYND8, ni la sécurité d’un éventuel blocage de cette protéine chez les patients n’a été établie. Il faudra examiner si ce mécanisme est applicable à d’autres cancers et infections chroniques et comment agir de manière sélective ; l’administration systémique d’IL-2 pourrait également entraîner des toxicités significatives. Un point d’intervention a été identifié, mais aucun médicament n’est encore prêt. La prochaine étape consistera à déterminer si ce processus peut être achevé sans compromettre l’ensemble du système.

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